ニューロペプチダーゼ

「ニューロペプチダーゼ」とは、シナプスから放出される神経ペプチドの不活性化に関与し、ペプチドシグナルの生成を止める働きをする酵素です。一般に、これらの酵素は、外酵素として位置づけられる重要な原形質膜プロテイナーゼです。添付表に記載されている一部の酵素は、神経ペプチドを加水分解できますが、これらは細胞質内酵素または分泌酵素として存在し、外酵素としては存在しません。そのため、これらの生理学的役割は完全には解明されていません。

中枢神経系ペプチダーゼの比較的少数のグループのみが、神経ペプチドを不活化する外酵素とみなされています。ほとんどが亜鉛金属酵素であり、これらに特異的で強力な阻害剤が広く開発されています。これらの一部は、特に腎臓や腸の刷子縁膜などの他の場所でも豊富に見られますが、それ以外、例えばピログルタミルアミノペプチダーゼIIなどは、神経系へのより強い特異性を示します。ネプリライシン（NEP）は、元々はエンケファリン分解活性酵素として中枢神経系で発見され、その後にサブスタンスP加水分解酵素として発見されたニューロペプチダーゼの原型です。これは、特に線条体黒質路内のニューロン膜上の適所に存在します。そのため、リン作動性末端においてアセチルコリンエステラーゼと類似の作用をすることができます。他のいくつかのニューロペプチダーゼと同様に、免疫系の細胞内にも存在し、免疫調節ペプチドを加水分解します。 NEPはin vivoにおいて広範囲の特異性を示す酵素であり、幅広い感受性ペプチド基質（エンケファリン、サブスタンスP、心房性ナトリウム利尿ペプチド）を加水分解します。これは、その類似体のNEP IIまたは分泌エンドペプチダーゼ（SEP）についても同様です。その他のニューロペプチダーゼには、さらに高い基質特異性を示すものもあります。例えば、ピログルタミルアミノペプチダーゼIIは、チロトロピン放出ホルモン（TRH）のみを加水分解します。グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII（GCP II）は独特なペプチダーゼで、ペプチド神経伝達物質のN-アセチルアスパルチルグルタミン酸塩（NAAG）を特異的に不活性化します。GCP IIを阻害すると、ある種の神経細胞死を防ぐことができ、神経障害の治療に応用できる可能性があります。

神経疾患における神経ペプチドのレベル変化に関するこれまでの研究には一定の限界があり、一貫したパターンはまだわかっていません。同様に、正常状態と病的状態のいずれの神経系においても、ニューロペプチダーゼの発現を調節する因子に関する研究はほとんど進んでいません。ニューロペプチダーゼの阻害剤は、神経ペプチド生理学の研究における薬理学的ツールとしても、将来的な治療薬としても有望です。これまでに得られたこれらの酵素の選択的阻害剤には、天然産物由来のもの（NEPおよびエンドセリン変換酵素2阻害剤としてのホスホラミドンなど）、あるいは細菌やその他の原料（サーモリシンなど）に由来する類似酵素からの類推によってデザインされたもの（NEPに選択的なチオルファンなど）があります。二重ペプチダーゼ阻害剤（NEPとアンジオテンシン変換酵素（ACE）の阻害剤など）は、将来有望な新しい治療薬としてますます支持されつつあります。特に、ACE、NEP、およびノイロリシンの阻害剤のデザインは、最近解明されたこれらの3次元構造によって促進されると思われます。

一部のニューロペプチダーゼ（特にNEP）が、アルツハイマー病のアミロイド生成Ab-ペプチドのターンオーバーに特定の役割を果たすことが近年明らかになっています。また、加齢に伴う脳内NEPの喪失が、この病態に関与している可能性があります。これは、これらの中枢神経系ペプチダーゼを増加させる手法が有効であることを示していますが、これらの慢性的な阻害によって起こり得る副作用の懸念が生じています。

ゲノムシーケンシングの研究により、ヒトゲノムにはおそらく8～10種類のNEP様酵素があり、 ショウジョウバエ属（Drosophila）には24種類あることがわかっています。下表に、最もよく特性評価されているニューロペプチダーゼを示します。これには、従来のACE阻害剤では阻害されないアンジオテンシン変換酵素（ACE2）の新しいホモログが含まれています。このホモログは、アンジオテンシンIIをアンジオテンシン-（1-7）に変換する働きによって、ACEの作用を相殺することが示されています。いくつかのエクトペプチダーゼと同様に、ACE2はウイルス受容体として作用します。この場合は、重症急性呼吸器症候群（SARS）ウイルス受容体として作用します。

一般的なモジュレーターおよび詳細を以下の表に示します。その他の製品一覧につきましては、後述の「関連製品」の項をご参照ください。

略語

AI： アンジオテンシンI
AII： アンジオテンシンII
AIII： アンジオテンシンIII
AMC： 7-アミド-4-メチルクマリン
ANP： 心房性ナトリウム利尿ペプチド
BK： ブラジキニン
CALLA： Common急性リンパ性白血病抗原
CCK： コレシストキニン
CD： 分化抗原群
CPE： カルボキシフェニルエチル
CPP： カルボキシフェニルプロピルl
EDTA： エチレンジアミン四酢酸
EC33： (S)-3-アミノ-4-メルカプトブチルスルホン酸
ET-I： エンドセリン-1
ET-2： エンドセリン-2
ET-3： エンドセリン-3
GEMSA： グアニジノエチルメルカプトコハク酸
Glp： ピログルタミニル
GPI： グリコシルホスファチジルイノシトール
LHRH： 黄体化ホルモン放出ホルモン
MGTA： 2-メルカプトメチル-3-グアニジノエチルチオプロパン酸
MLN： (S,S)-2-[1-カルボキシ-2-[3-(3,5-ジクロロベンジル)-3H-イミダゾール4-イル]-エチルアミノ]-4-メチルペンタン酸)
NAAG： N-アセチル-L-アスパルチル-L-グルタミン酸
NAALA： N-アセチル化アルファ結合酸性ジペプチダーゼ
NKA： ニューロキニンA
NKB： ニューロキニンB
NPY： ニューロペプチドY
NT： ニューロテンシン
PC18： 2-アミノ-4-メチルスルホニルブタンチオール
PYY： ペプチドYY
SARS： 重症急性呼吸器症候群
SP： サブスタンスP
SRIF： ソマトスタチン
SS： ソマトスタチン
TRH： 甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン

b： ウシ
h： ヒト
p： ブタ
r： ラット
s： サケ
sh： ヒツジ