ビタミンDと疾患の予防

ビタミンDと疾患の予防

ビタミンD₂（エルゴカルシフェロール）は、UVB照射による化学反応によって無脊椎動物、真菌、および植物のエルゴステロールから合成されますが、ビタミンD₃（コレカルシフェロール）の合成は脊椎動物の皮膚のみで起こります。日光へのばく露に際し、UVB（280-315 nm）領域の光子は皮膚の表皮層と真皮層の細胞膜に存在する7-デヒドロコレステロールによって吸収されます。この反応によって7‐デヒドロコレステロールはプレコレカルシトロールという不安定な誘導体に変換され、これが速やかに転移反応を経てビタミンD₃になります。ビタミンD結合タンパク質（DBP）はビタミンD₃を細胞膜から細胞外空間内の皮膚毛細血管へ輸送する役割を担います。ビタミンD₃は、羊毛のラノリンから抽出されたコレステロールから合成されます。抽出されたコレステロールは7-デヒドロコレステロールに変換されたのち、紫外線で処理されてビタミンD₃が生成されます。ビタミンD₂およびD₃はいずれも、補強食品や栄養補助食品として商用に利用されています。

いずれのビタミンDも、生体内で２回の水酸化を受けて活性代謝産物の1,25‐ジヒドロキシビタミンD（1,25(OH)₂D）を生成します。特にビタミンD₃から合成される代謝物はカルシトリオール（1,25(OH)₂D₃）と呼ばれます。初回の水酸化は肝臓で起こります。肝臓では、CYP2R1（シトクロムP450、ファミリー2、サブファミリーR）によってコードされるD-25‐ヒドロキシラーゼが、ビタミンD₃を25‐ヒドロキシビタミンD₃（カルシジオールまたは25(OH)D₃）に変換します。25‐ヒドロキシビタミンD₃は、DBPの助けを借りて尿細管へと取り込まれます。尿細管では、CYP27Bによってコードされる25‐ヒドロキシビタミンD-1α‐ヒドロキシラーゼによる2回目の水酸化が起こり、1,25‐ジヒドロキシビタミンD₃（1,25(OH)₂D₃）が生じます。この反応は、遊離型カルシウム、無機リン酸塩、および最終産物（1,25(OH)₂D）によって阻害され、副甲状腺ホルモン（PTH）（25‐ヒドロキシビタミンD-1α‐ヒドロキシラーゼの調節因子）によって刺激されます。図1および2に、1,25‐ジヒドロキシビタミンD₂および1,25‐ジヒドロキシビタミンD₃の合成経路を示します。1,25(OH)₂Dは、カルシウムの腸管輸送、腎臓のカルシウム吸収、骨の形成と維持、インスリン分泌、および血圧調節に関与します。これらの生理活性は、1,25(OH)₂DがビタミンD受容体（VDR）と結合することによって起こります。この受容体は、リガンド依存性の転写因子で、レチノイドX受容体（RXR）とヘテロ二量体を形成し、これらの生理活性に関与する遺伝子の転写をもたらします。

腸内でのVDR-RXRヘテロ二量体の結合は、細胞内のカルシウムイオンを血流中に輸送するカルシウム結合タンパク質カルビンジンの転写を調節します。1,25(OH)₂Dによるカルビンジン発現の調節は、インスリン分泌膵島細胞内の細胞内カルシウム流出を制御すると考えられています。1,25(OH)₂Dは、骨芽細胞による骨形成と破骨細胞の維持にも重要な役割を果たしています。骨芽細胞では、VDR-RXRヘテロ二量体が受容体アクチベーターNF-κΒリガンド（RANKL）の発現を誘導します。RANKLのRANK受容体への結合によるシグナル伝達カスケードは細胞分化と破骨細胞の増殖をもたらします。副甲状腺では、1,25(OH)₂DはPTH遺伝子転写の抑制、VDR濃度の調節、およびカルシウムに対する副甲状腺反応に関与します。ビタミンDの欠乏と高血圧との相関関係は、レニン-アンジオテンシン系の負の内分泌調節因子としての1,25(OH)₂Dの役割に起因している可能性があります。実際に、VDRノックアウトマウスが高レベルのレニン発現とアンジオテンシン産生を示し、結果として高血圧症を発症したという実験結果が報告されています。

VDRは、これらの生理活性に関与するだけでなく、β‐カテニン（カドヘリン関連タンパク質）による成人表皮の毛包形成の誘導においても重要な役割を果たしています。Palmerらは、ケラチン14プロモーター（K14ΔNβ‐カテニンER）の制御下で安定化されたβ‐カテニンの4‐ヒドロキシ‐タモキシフェン（4OHT）誘導型を用いて構築したトランスジェニックマウスにおいて、ビタミンD類似体がβ‐カテニンにより誘導される毛包腫瘍形成を阻害することを明らかにしました。図3、A～Cに、ビタミンD類似体（EB1089）で処置したマウスと未処置のマウスの尾部の比較、および野生型とK14ΔNβ‐カテニンERトランスジェニックのマウスの染色尾部切片の比較を示します。Palmerらは、VDRの欠損状態ではβ‐カテニンが浸潤性基底細胞がんを誘導することも報告しています。図3のDおよびEに、β‐カテニンとVDRで標識付けされた毛包腫および基底細胞がんの染色済みヒト皮膚切片を示します。VDRは毛包の分化を促進してWntにより誘導される腫瘍形成を調節する、Wnt経路の転写エフェクターであるという研究結果が報告されています。この研究は、がん関連機序へのビタミンDの関与の理解の進展に繋がる最近の研究の一例です。

複数の研究が、ビタミンDの欠乏と結腸がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、リンパ腫などの致死的がんとの関連性を示唆しています。母集団の25(OH)Dの平均循環レベルが約50 ng/mLまで増加すると、年間で約58,000例の乳がんの発症および約49,000例の大腸がん発症を予防できると言われています。しかし、有効な治療レベルでは高カルシウム血症を招くおそれがあることがら、用量の上限レベルは重要です。この情報は、観察研究と無作為化試験との組み合わせに基づいています。1,25(OH)₂Dの産生は腎臓により厳密に調節されることから、がん予防に関するビタミンDのガイドラインは、1,25(OH)₂Dよりも25(OH)Dの血中レベルに関するものが中心です。

日光ばく露や食事摂取によるビタミンDレベルの増強は、1,25(OH)₂D産生の大きな上昇にはつながりませんが、25(OH)D濃度については有意な上昇をもたらします。25(OH)Dを水酸化できるのは腎臓だけではなく、皮膚、乳房、結腸、肺、および脳などさまざまな組織が25(OH)Dを1,25(OH)₂Dに代謝する酵素活性を有します。血中の25(OH)Dのレベルが上昇すると十分な25(OH)D基質が供給されて、局所的に合成された1,25(OH)₂Dを種々の組織型が使用できるようになるため、制御不能な細胞増殖や成熟、そして悪性の危険性から保護されることが示唆されています。

細胞増殖と成熟の制御は、ビタミンDの抗血管新生作用に左右される可能性があります。Mantellらは、「活性化された」内皮細胞への1,25(OH)₂Dの処置が、血管新生過程における必須のステージ、つまり血管内皮細胞増殖因子（VEGF）が誘導する内皮細胞の発芽および伸長を有意に阻害するという研究結果を示しました。さらにin vivo試験では、1,25(OH)₂D処置のないマウスで形成された腫瘍よりも1,25(OH)₂D処置で生じた腫瘍のほうが、血管新生が少なかったことが示されています。

ビタミンDとがんに関するこれまでの研究の所見から、DINOMIT（disjunction（分離）、initiation（開始）、natural selection（自然選択）、overgrowth（異常増殖）、metastasis（転移）、involution（退縮）、およびtransition（移行））と呼ばれる新しいがん進行モデルが導出されました。このモデルは、細胞間情報伝達ががんの進行に寄与するというものです。この新しいモデルは、発がんモデルやがん幹細胞モデルとは大きく異なります。UCSDのCedric Garland氏は、「情報伝達喪失は、正常細胞の維持に不可欠な細胞間情報伝達が阻害されることにより、より攻撃的ながん細胞が増殖することを可能とするというモデルである」と述べています。ビタミンDのレベルが適切であれば、細胞は接着性を有し、適切な情報伝達を経て成熟した上皮細胞として機能しますが、ビタミンのレベルが不適切である場合は、細胞は接着性を失うとともに分化した細胞としての性質を失い、幹細胞のような状態に戻ります。Garland氏はさらに、「ビタミンDは、ビタミンD受容体を有する悪性腫瘍の細胞間結合部位を再構築することにより、がん過程の初期段階を停止させる可能性がある」と述べています。

本資料に示されているDINOMITモデルやその他の科学報告書は、ビタミンDの有益性を強調するものでありますが、疾患の予防に対するビタミンDの効果を完全に理解するにはさらに多くの研究や長期的な臨床試験が必要です。