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DNA 손상 반응 경로 개요: 신호전달 및 표적

 

 

DNA 손상 반응 경로를 표적으로 하는 것은 암, 세포 신호전달, 신경계 질환 등에 대한 연구에서 중요합니다. 아래에서 MDM2, p53, ATM, ATR, p21, CDK2/사이클린 E, GADD45 등 DNA 손상의 주요 표적들이 어떻게 상호작용하여 DNA 손상 체크포인트를 조절하는지 확인해 보세요.

DNA 손상 반응(DDR) 경로의 주요 표적들을 보여주는 도표로, DNA 손상 체크포인트에 관여하는 ATM, ATR 및 p53 메커니즘을 포함한다.

DNA 손상 반응 경로란 무엇인가?

DNA 손상 반응(DDR) 경로는 세포가 DNA 손상을 감지할 때 DNA를 복구하기 위해 시작됩니다. DNA 손상에는 내인성 DNA 손상과 외인성 DNA 손상 등 다양한 유형이 있습니다. 각각의 예시는 다음과 같습니다:1

  • 내인성: 복제 오류, 염기 탈아미노화, 활성산소에 의한 산화 손상 등
  • 외인성: 이온화 방사선, 자외선, 화학물질/독소, 환경 스트레스 등


DNA 손상의 영향에는 돌연변이, 세포사멸 등이 포함됩니다. 이러한 손상은 세포 기능의 이상 조절로 이어져 결국 암, 신경계 질환, 조기 노화 등을 초래할 수 있습니다. 2


DNA 손상 체크포인트의 주요 표적

DNA 손상에 반응하여 활성화될 수 있는 세포 주기 체크포인트가 존재합니다. 이러한 DNA 손상 체크포인트에는 다음이 포함됩니다:

  • G1 체크포인트 (G1기와 S기 사이)
  • S기 내 체크포인트 (S기 중)
  • G2 체크포인트(G2기와 M기 사이)


DDR 경로에서 이러한 체크포인트와 연관된 핵심 단백질들은 이 과정을 더 깊이 이해하고 잠재적 치료제를 찾기 위한 표적으로 활용될 수 있습니다. DNA 손상 체크포인트의 주요 표적은 다음과 같습니다:

  • MDM2 (마우스 더블 미닛 2)
  • p53 (종양 단백질 p53)
  • ATM (운동실조-모세혈관확장증 돌연변이)
  • ATR(운동실조-모세혈관확장증 및 Rad3 관련)
  • p21 (사이클린 의존성 키나제 억제제)
  • CDK2/사이클린 E(사이클린 의존성 키나아제 2)


DDR 표적은 G1/S, S 및 G2/M 체크포인트와 관련된 메커니즘에서 핵심적인 역할을 합니다. 3 특히, ATM, ATR 및 p53의 역할은 DNA 손상 반응 연구에서 널리 알려져 있습니다.

ATM 및 ATR

ATM은 DNA 손상 반응의 다양한 측면에서 중요한 역할을 합니다(그림 1 ). ATM 키나아제는 DNA 이중 가닥 절단(DSB)에 의해 활성화되며, 이는 염색질 변화를 유발하고 체크포인트 키나아제 2(CHEK2)의 활성화를 통해 G1 체크포인트를 작동시킵니다. 이후 CHEK2는 CDC25A를 억제하여 CDK2/사이클린 E의 억제를 방해하고, 결국 세포가 S기로 진행하는 것을 차단합니다. 3

ATR 키나아제는 DNA 이중 가닥 절단과 전사 차단에 의해 활성화되어 S기 내 체크포인트를 작동시킵니다. ATR은 체크포인트 키나아제 1(CHEK1)을 활성화하여 CDC25A의 분해를 유도하고 세포가 S기를 계속 진행하는 것을 막습니다. 3 ATR 키나아제와 CHEK1은 또한 G2 체크포인트를 활성화합니다. CHEK1은 CDC25C를 억제하여 세포가 M기로 진행하는 것을 방지합니다. 3

ATM 및 ATR 메커니즘에 초점을 맞춘 DNA 손상 반응 경로 도표로, CHEK2, CDC25A, CDK2/사이클린 E, CHEK1 및 CDC25C에 미치는 영향을 포함한다.

그림 1.ATM 및 ATR 기전에 초점을 맞춘 DNA 손상 반응 경로.

p53

G1 체크포인트 역시 p53에 의존한다. 종양 억제 단백질 p53은 "유전체 수호자"로 알려져 있으며, 일반적으로 유비퀴틴 리가아제인 MDM2와의 음성 피드백 루프 상호작용으로 인해 낮은 수준으로 존재한다. 4 DNA 손상에 반응하여 ATM은 p53의 인산화를 유도할 수 있으며, 이는 MDM2의 효과를 감소시키고 p53을 활성화한다. 활성산소종(ROS) 또한 p53을 활성화합니다. 이는 p21(그림 2 )을 유도하여 CDK2/사이클린 E를 억제하고 S기로의 진행을 차단합니다.⁵

활성화된 p53은 또한 GADD45 복합체를 상향 조절하는데, 이 복합체의 산물은 세포주기 정지와 세포사멸에 영향을 미치며 S기로의 진행을 차단합니다. 또한 DNA 복구를 시작할 수 있습니다. 6 GADD45 복합체는 CDC2를 억제하여 G2/M기 정지를 유발할 수 있으며, 이는 G2 체크포인트에서 유사분열 진입을 방지합니다. 4

 

p53 메커니즘에 초점을 맞춘 DNA 손상 반응 경로 도표로, MDM2, p21, CDK2/사이클린 E, GADD45 및 CDC2에 미치는 영향을 포함한다.

그림 2p53에 초점을 맞춘 DNA 손상 반응 경로.

전체 DDR 경로 다운로드

본 페이지에 제시된 경로 및 정보는 교육 목적으로만 제공됩니다. 연구 수행 전에는 반드시 관련 문헌을 참고하십시오.

참고문헌

1.
Chatterjee N, Walker GC. 2017. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ. Mol. Mutagen.. 58(5):235-263. https://doi.org/10.1002/em.22087
2.
Tiwari V, Wilson DM. 2019. DNA Damage and Associated DNA Repair Defects in Disease and Premature Aging. The American Journal of Human Genetics. 105(2):237-257. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2019.06.005
3.
Visconti R, Della Monica R, Grieco D. 2016. Cell cycle checkpoint in cancer: a therapeutically targetable double-edged sword. J Exp Clin Cancer Res. 35(1): https://doi.org/10.1186/s13046-016-0433-9
4.
2013. The MDM2-p53 pathway revisited. J Biomed Res. https://doi.org/10.7555/jbr.27.20130030
5.
Stewart ZA, Leach SD, Pietenpol JA. 1999. p21 Waf1/Cip1 Inhibition of Cyclin E/Cdk2 Activity Prevents Endoreduplication after Mitotic Spindle Disruption. Mol Cell Biol. 19(1):205-215. https://doi.org/10.1128/mcb.19.1.205
6.
Liu W, Lu X, He G, Gao X, Xu M, Zhang J, Li M, Wang L, Li Z, Wang L, et al. Protective Roles of Gadd45 and MDM2 in Blueberry Anthocyanins Mediated DNA Repair of Fragmented and Non-Fragmented DNA Damage in UV-Irradiated HepG2 Cells. IJMS. 14(11):21447-21462. https://doi.org/10.3390/ijms141121447
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